Pembuatan Tablet Teofilin dengan Metode Cetak Langsung

I.TUJUAN PERCOBAAN

Tujuan dari percobaan adalah :

1. Mengetahui cara pembuatan tablet dengan metode cetak langsung

2. Mengetahui formula yang tepat dalam pembuatan tablet dengan metode cetak langsung dengan zat aktif Teofilin

3. Mengetahui karakteristik formula yang digunakan pada pembuatan tablet cetak langsung.

II. TEORI DASAR

Tabletasi langsung adalah pencetakan bahan obat atas campuran bahan pembantu berbentuk serbuk tanpa proses pengilahan awal. Keuntungan dari metode ini adalah bahwa bahan obat yang peka lembab dan panas, yang stabilitasnya terganggu akibat operasi granulasi dapat dibuat menjadi tablet. Tetapi hanya sedikit obat yang dapat dibuat dengan metode tabletasi langsung ini, tanpa pengolahan awan dan tanpa bahan pembantu. Jika pada saat pencetakan menghasilkan bentuk tablet kecil, hal itu disebabkan oleh terbentuknya gaya kohesi diantara partikel serbuk pada saat kompresi.

Bahan pembantu sebaiknya dapat meningkatkan sifat aliran dan melalui daya ikat tambahannya memungkinkan pencetakan serbuk dan menyebabkan kompaknya cetakan.

Pada percobaan kali ini, Teofilin menggunakan metode cetak langsung karna Teofilin memiliki sifat alir yang baik. Bahan pembantu yang digunakan sebagai pengisi adalah Avicel. Avicel digunakan sebagai pengisi karena bobot tuangnya yang relatif tinggi sehingga dapat mengurangi penyimpangan massa, daya membengkaknya yang tinggi menyebabkan waktu hancur tablet yang singkat. Avicel tidak larut dalam air, dapat dibuat sangat murni, netral secara kimia dan merupakan media yang buruk bagi mikroorganisme.

Bahan pembantu yang lain adalah amilum, yang digunakan sebagai penghancur dengan melihat pada Literatur, ternyata pati sejak lama telah dikenal bahwa sejumlah senyawa dapat dicetak setelag penambahan 10 – 12 % pati. Penambahan pati berfungsi sebagai pengatur aliran serta bahan pengikat.

Talk digunakan sebagai glidan, karena tugas dari talk adalah memperbaiki daya aliran bahan yang akan ditabletasi. Mengurangi penyimpangan massa dan meningkatkan ketepatan ukuran tablet. Mg Stearat digunakan sebagai lubrikan untuk mengurangi gesekan logam dan gesekan tablet sehingga memudahkan pengeluaran tablet dari cetakannya.

l)Latar Belakang Formula

Metode cetak langsung umumnya digunakan untuk zat – zat aktif yang termolabil,memiliki daya larut yang buruk dengan pelarut dan terutama memiliki dosis yang kecil untuk zat aktifnya.Namun, kekurangan dari obat cetak langsung dengan dosis kecil adalah ridak bercampur merata dengan komponen lainnya. Sedangkan untuk zat aktif dosis besar tidak dapat digunakan karena gaya tarik menarik antar molekulnya lemah atau diselimuti oleh gas yang diabsorpsi dan cenderung untuk menghalangi kekompakan dari tablet.

Oleh karena itu, penggunaan pengisi pada metode ini sangat berperan penting, karena bahan-bahan pengisi yang dapat dicetak langsung adalah bahan – bahan yang bersifat netral, misalnya : Avicel 102. Selain itu eksipien yang digunakan adalah :

1. Amilum : sebagai penghancur, dipilih karena amilum merupakan bahan yang cepat kontak dengan cairan lambung sehingga tablet dapat cepat dihancurkan dena melepaskan zat aktif.

2. Mg Stearat : sebagai lubrikan, digunakan untuk mengurangi gesekan antara obat dengan mesin cetak, dipilih karena Mg Stearat merupakan lubrikan yang paling baik daripada asam-asamnya.

3. Talkum : sebagai glidan ( pelicin ) digunakan untuk mengurangi keterikatakn antar partikel pada saatt dicetak sehingga dapat memberikan sifat alir yang baik.

III.DATA PREFORMULASI

1. Bahan aktif

TEOFILIN ( FI IV hal 783, FI III hal 597, Martindale 35 hal 1023)

- Rumus Molekul : C₇H₈N₄O₂.H₂O

- Berat Molekul : 198,18

- Pemerian : serbuk berserat atau granul, bearna putih, suspensi dalam air bereaksi netral terhadap lakmus P, mengembang dalam air dan membentuk suspensii yang jernih hingga opalesen kental,koloidal

- Kelarutan : sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonium hidroksida agak sukar larut dalam etanol.

- Stabilitas : dapat disimpan pada suhu kamar, dibawah cahaya florosensi terus menerus selama sekurang – kurangnya 180 hari tanpa perubahan konsentrasi yang signifikan dalam bentuk larutan sebaiknya dilindungi cahaya,stabil di udara.

- Khasiat : obat asma, stimulasi SSP dan pernafasan, stimulasi jantung bekerja sebagai diuretik lemah.

- OTT : Tanin

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

- Dosis : untuk sediaan lepas lambat dewasa dan anak-anak maximal 400mg/hr. 3-4 dd 125-250 mg

2. Bahan Tambahan

Avicel PH 102 (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal 102 )

- Pemerian : serbuk putih, tidak berbau

- Rumus Molekul : (C₆H₁₀O₅)n

- Bobot Molekul : > 3100

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, larutan asam, pelarut organik dan NaOH 5%

- Kegunaan : pengisi dan pengikat ( Filler – Binder)

- Konsentrasi : 20-90%

- Stabilitas : higroskopik

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering.

Avicel merupakan pengisi yang baik untuk cetak langsung dan granulasi kering. Avicel dapat menyerap udara sehingga kelembapannya tinggi. Kemampuan mengikat (holding capacity ) 50%

zat aktif 100 mg, maka minimal avicel yang dibutuhkan

50% = 100/ 50 x 100 mg = 200 mg

Amylum Maydis ( FI III , FI IV hal 162 Excipient hal 483 )

- Pemerian : tidak berbau dan tidak berasa, serbuk halus dan putih

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol dingin 95% dan air dingin.

^- BJ ruah : 0,462 gram/cm³

^- BJ mampat : 0,658 gram/cm³

- OTT : material bersifat inert

- Konsentrasi : 3 – 15 %

- Kegunaan : pengisis

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering

Mg Stearat (FI IV hal 115, excipients ed V hal 432 )

_- Rumus Molekul : C₁₆H₇₀MgO₄

- Pemerian : serbuk halus licin, mudah melekat pada kulit , mempunyai baud an rasa khas lemah

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam air

- Stabilitas : stabil dan simpan di tempat kering

- OTT :dengan asam kuat, garam – garam besi dan hindari pencampuran dengan oksidator kuat

- Konsentrasi : 0,25 – 5,0 %

- Kegunaan : lubrikan/ zat pelicin

- Penyimpanan : dalam wadah tertutp rapat dan tempat sejuk

Talk ( Excipient edisi II hal 519, FI IV hal 771 )

_- Rumus Molekul : Mg₆(SiO₅)(OH)₄

- Pemerian : serbuk hablur sangat halus putih atau putih keabuan , berkilat , mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran.

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, asam dan basa lemah dan pelarut organik.

- Stabilitas : stabil dan dapat disterilkan dengan pemanasan 160 derajat selama tidak kurang selama 1 jam

- OTT : dengan komponen ammonium kuarterner

- Konsentrasi : 1 – 10 %

- Kegunaan : glidan

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

IV. FORMULA

Teofilin 100 mg

Amilum 5%

Mg Stearat 1%

Talk 2%

Avicel qs

Perhitungan & Penimbangan :

Dibuat 400 tablet : @ 350mg / tablet

Bobot tablet seluruhnya = 400 x 350 mg

= 140.000 mg = 140 gram

Teofilin = 400 x 100 mg = 40 gram

Amilum = 5% x 140 gram = 7 gram

Mg Stearat = 1 % x 140 gram = 1,4 gram

Talk = 2 % x 140 gram = 2,8 gram

Avicel PH 102 = 140 gram – ( 40+7+1,4+2,8 ) = 88,8 gram

Jika Avicel punya kapasitas pegang 50% dari dosis teofilin 100 mg, maka

Avicel = 100/50 x 100 mg = 200mg

Avicel untuk 400 tablet = 400 x 200 mg = 80.000mg

= 80 gram

V.CARA KERJA

1. Siapkan alat dan bahan yang diperlukan

2. Timbang bahan yang akan digunakan

3. Gerus dan campur : teofilin, avicel PH 102, amilum ad homogen

4. Lakukan uji granul

5. Campuran yang telah diuji, ditambahkan dengan Talk dan Mg Stearat, campur ad homogen.

6. Cetak menjadi tablet dengan mesin pencetak tablet

7. Lakukan uji evaluasi tablet, masukkan tablet ke dalam wadah, beri etiket dan serahkan.

VI. EVALUASI

A. Evaluasi serbuk

1. Sifat alir

- Secara langsung : timbang 25 gram granul. Tempatkan pada corong alat, uji waktu alir dalam wadah tertutup, buka penutupnya. Biarkan granul menggalir, catat waktu dengan menggunakan stopwatch.

- Secara tidak langsung : pada cara (1) granul ditampung pada kertas grafik millimeter, catat tinggi (h) dan diameter anggokan granul. Hitung sudut α (sudut istirahat ) menggunakan persamaan , tg α = h/r ( Lachman ed III hal 615)

Persyaratan kecepatan mengalir ( secara langsung )

Kecepatan mengalir	Aliran
>10 g/dtk	Bebas mengalir
4-10 g/dtk	Mudah mengalir
1,6-4 g/dtk	Sukar mengalir
<1,6>	Sangat sukar mengalir

Persyaratan kecepatan mengalir (secara tidak langsung ) :

A (angle of repose )	Tipe aliran
<25	Excellent
25-30	Good
30-40	Passable
>40	Very poor

2. Kompresibilitas

Timbang 100 gram granul , masukkan ke dalam gelas ukur dari alat Joulting volumemeter, catat volumenya. Hidupkan motor, hitung hingga 10 ketukan , catat volumenya. Lakukan selanjutnya 50,100,500 ketukan. Hitung % kompresibilitasnya!

% Kp =( Vo – Vn)/ Vn x 100%

Vo = volume awal

Vn = volume pada tiap jumlah ketukan

Persyaratannya :

Kompresibilitas	Keterangan
5-15	Excellent
12-16	Good
18-21	Fair to passable
23-25	Poor
35-38	Very poor
>40	Extremely poor

3. Evaluasi Kadar Lembab

Timbang seksama 5,0 gram granul. Panaskan dalam lemari pengering ad bobot konstan (40-60 derajat Celcius )

% kadar lembab = (Wo-Wi )/Wo x 100%

Wo = bobot granul awal

Wi = bobot granul setelah pengeringan

Persyaratan = 3-5 % →Vorght hal 172

2-4 % → Lachman hal 656

B. Evaluasi Tablet

1. Keseragaman bobot tablet

Timbang 20 tablet, hitung rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu tidak noleh lebih dari 2 tablet yang masing – masing bobotnya menyimpang. Jika tidak mencukupi 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet. Bobot rata-rata tidak boleh menyimpang dari bobot rata-rata yang ditetapkan.

Tabel Persyaratan :

Bobot rata-rata	Penyimpangan bobot rata-rata
	A	B
<25>	15%	30%
26-150mg	10%	20%
151-300mg	7,5%	15%
>300mg	5%	10%

2. Keseragaman ukuran

Ambil 20 tabletukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka sorong. Hitung rata-rata dan SD.

Syarat : kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak boleh kurang dari ⅟₃ tebal tablet.

3. Kekerasan

Ambil 20 tablet, ukur kekerasan dengan alat Hardness Tester.

Hitung rata-rata dan SD.

Syarat : 4-8 kg/cm

4. Friabilitas

Ambil 20 tablet, bersihkan dari seluruh serbuk halus. Timbang dan masukkan kea lat uji friabilator. Putar sebanyak 100 putaran. Keluarkan tablet dan bersihkan dari serbuk halus yang terlepas dan timbang kembali. Hitung % friabilitas!

% F =( Wo – Wi )/ Wo x 100%

Wo = bobot awal

Wi = bobot setelah pengujian

Syarat F ≤ 1% atau F≤ 0,8%

5. Waktu hancur

Masukkan masing – masing 1 tablet ke dalam tabung dari alat uji tersebut. Masukkan 1 cakram pada tiap tabung dan jalankan alat. Gunakan air sebagai media dengan 37˚± 2. Semua tablet harus hancur sempurna, bila 1 atau 2 tablet tidak hancur ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya. Tidak kurang 16 sari 18 tablet harus sempurna.

Syarat : untuk tablet tidak bersalut <>

Untuk tablet salut <60menit>

VII. Tabulasi Data

A. Evaluasi Serbuk

1. Sifat alir

No.	Waktu (dtk)	Kecepatan alir (gram/dtk)	d(cm)	r(cm)	h(cm)	Tgα (h/r)	α
1.	9	2,78	9,8	4,9	2,3	0,469	25,14
2.	10	2,5	9,8	4,9	2,35	0,4795	25,62
3.	10	2,5	9	4,5	2,3	0,5111	27,07

Secara langsung :

Rata-rata = 2,6 gram/detik

Kesimpulan : sukar mengalir

Secara tidak langsung :

Rata – rata = 25,943

Kesimpulan : baik

2. Kompresibilitas

No.	Ketukan	Vo	Vn	%Kp	Kesimpulan
1.	10	61,5	51,5	16,26%	baik
2.	50	61,5	48,5	21,13%	Cukup baik
3.	100	61,5	47,5	22,76%	Cukup baik
4.	500	61,5	43,5	29,27%	Kurang

Kesimpulan keseluruhan = (16,26% + 21,13% + 22,76% + 29,27%)

= 22,355

Kesimpulan :cukup baik

B. Evaluasi Tablet

1. Keseragaman bobot tablet

no	Bobot per tablet	% penyimpangan	no	Bobot per tablet	% penyimpangan
1.	350,1	1,8048	11.	353,3	0,9073
2.	352,4	1,1597	12.	352,3	1,1878
3.	355,2	0,3744	13.	350,5	1,6926
4.	352,3	1,187	14.	366,1	2,6827
5.	352,7	1,075	15.	365,3	0,0659
6.	352,1	1,2439	16.	366,3	2,7388
7.	343,3	3,7121	17.	363,2	1,8693
8.	339,2	0,4389	18.	362,1	1,5608
9.	358,1	0,4389	19.	366,7	2,8510
10.	363,2	1,8693	20.	366,3	2,738

Rata- rata : 356,535 mg

SD : 8,071

SDR: 2,263%

Persyaratan keseragaman bobot :

1. Kolom A = 5% x 356,535mg = 17,8267

Range : (356,535 – 17,8267) sampai (356,535 + 17,8267 )

Range : 338,7083 sampai 374,3617

Kesimpulan : memenuhi syarat

2. Kolom B = 10% x 356,535 = 35,6535

Range : (356,535 – 35,6535 ) sampai (356,535 + 35,6535 )

Range : 320,8815 sampai 392,1885

Kesimpulan : memenuhi syarat

2. Keseragaman ukuran

No.	tebal (cm)	Diameter (cm)	No.	Tebal (cm)	Diameter (cm)
1.	0,97	0,42	11.	0,97	0,42
2.	0,97	0,42	12.	0,97	0,47
3.	0,97	0,42	13.	0,97	0,46
4.	0,97	0,45	14.	0,97	0,42
5.	0,97	0,42	15.	0,97	0,45
6.	0,97	0,47	16.	0,97	0,45
7.	0,97	0,45	17.	0,97	0,46
8.	0,97	0,43	18.	0,97	0,48
9.	0,97	0,43	19.	0,97	0,42
10.	0,97	0,45	20.	0,97	0,42

Tebal rata – rata : 0,4405

SD : 0,0206

SDR : 4,6765 %

Diameter rata-rata : 0,97

SD: 0

SDR: 0

Syarat : diameter tidak boleh lebih dari 3 x 0,97 = 2,91 dan kurang dari 1 ¹/₃ x 0,4405 = 0,5873

Range antara 0,5873 sampai 2,91

Kesimpulan : memenuhi syarat

3. Kekerasan

no	Kekerasan	no	Kekerasan
1.	6	11.	6
2.	8	12.	5
3.	8	13.	7
4.	6	14.	8
5.	5	15.	8
6.	8	16.	8
7.	7	17.	7
8.	5	18.	6
9.	5	19.	5
10.	8	20.	8

Rata – rata = 6,7

SD : 1,3507

SDR : 18,81%

Kesimpulan : baik

4. Friabilitas

Wo = 6,8733 gram

Wi = 6,617 gram

F = 3,72 %

Kesimpulan : kurang baik

5. Waktu hancur

Jumlah tablet	6 tablet
Waktu hancur	16 detik

VIII.Pembahasan

1. Metode cetak langsung adalah proses pembuatan tablet dengan cara mengempa langsung zat aktif atau campuran zat aktif dan eksipien tanpa penanganan pendahuluan baik granulasi basah maupun kering.

2. Perkembangan metode cetak langsung digunakan karena perkembangan teknologi mulai dari mesin tablet hingga bahan – bahan yang digunakan dalam pembuatan tablet yang mempunyai kompresibilitas dan aliran baik. Titik kritis dalam proses kempa langsung adalah pemilihan bahan pembantu baik dari segi sifat aliran masa cetak maupun ketepatan formulasi terhadap kompresibilitas.

3. Kempa langsung digunakan pada pembuatan tablet dengan zat aktif dosis tinggi yang memiliki sifat aliran dan kompresibilitas baik (umumnya garam – garam organik dengan bentuk kristal kubus ). Namun pada percobaan kali ini didapatkan sifat alir dan kompresibilitas yang kurang baik, sehingga meragukan untuk naik cetak. Hal ini dapat disebabkan oleh beberapa hal yaitu :

- Kualitas bahan yang kurang baik

- Bahan yang digunakan berbentuk serbuk bukan granul

- Kesalahan dalam formulasi

Pencegahan dari hal ini dapat dilakukan 2 hal yaitu :

- Penggunaan aerosil

- Memasukan komponen luar ( Talk, Mg stearat ) ke dalam campuran kemudian di lanjutkan dengan evaluasi. Hal ini dapat membantu meningkatkan sifat alir dan kompresibilitas.

4. Cetak langsung juga dapat digunakan pada zat aktif dengan sifat aliran dan kompresibilitas kurang baik asalkan dosis relatif kecil. Keterbatasan zat aktif untuk dikempa diatasi dengan pemilihan bahan pembantu yang mempunyai sifat aliran dan kompresibilitas baik dan menjamin homogen campuran disarankan bahan pembantu terutama pengisi, yang mempunyai kapasitas pegang besar.

5. Keuntungan dari metode cetak langsung adalah kepraktisan prosesnya, keuntungan lainnya adalah :

- Efisiensi ruangan, proses, tenaga , tahap manufaktur, mesin , proses validasi dan konsumsi energi.

- Menjamin stabilita yang baik pada zat aktif yang tidak tahan panas dan lembab karena tidak melibatkan pelarut maupun pemanasan/ pengeringan.

- Pemberian tekanan saat pencetakann tidak berlebihan sehingga sifat kristal tetap sehingga tidak terjadi polimorfisme akibat pengaruh mekanik.

- Dalam media disolusi, tablet dapat langsung hancur menjadi partikel – partikel kecil karena tidak adanya proses granulasi sehingga diharapkan memberikan kecepatan disolusi yang lebih tinggi.

6. Keterbatasan metode cetak langsung adalah :

- Bahan harus memiliki sifat aliran yang baik, namun banyak sekali zat aktif dibentuk dalam ukuran mikron (halus) sehingga alirannya cenderung kurang baik.

- Harus ditunjang dengan mesin cetak berteknologi tinggi.

- Pengisi harus memiliki kapasitas pegang ( holding capacity ) yang memadai, memiliki sifat aliran dan kompresibilitas yang baik. Umumnya bahan pembantu untuk metode cetak langsung didisain khusus berbentuk granul dan kandungan lembab rendah sehingga harganya relatif lebih mahal dibandingkan eksipien umum untuk metode granulasi.

- Perbedaan ukuran partikel dalam masa cetak dapat mengakibatkan terjadinya pemisahan.

- Jika digunakan pewarna, maka homogenitas warna sulit dicapai.

7. Pada pembuatan tablet dengan metode cetak langsung, karakteristik bahan baku harus ditetapkan dengan lebih hati-hati karena tidak ada perlakuan khusus sebelum dikompresi atau dicetak dengan menggunakan mesin cetak. Hal ini menyebabkan metode cetak langsung membutuhkan biaya yang lebih mahal dari metode granulasi.

8. Avicel PH 102 berfungsi sebagai filler-binder, dalam konsentrasi 20-90% sebagai diluen dan adsorben. Avicel PH 102 dapat menghasilkan tablet dengan kekerasan yang memenuhi syarat. Hal ini disebabkan karena Avicel mempunyai kadar lembab tinggi, sehingga dapat membuat ikatan yang cukup kuat antara molekul obat dan eksipien.

9. Pada uji kompresibilitas diharapkan penurunan volume yang rendah, sehingga akan didapatkan kompresibilitas yang baik, dan akan menghasilkan tablet yang baik.

10. Kelemahan dari metode cetak langsung adalah waktu hancur yang sangat cepat, hal ini disebabkan karena pengunaan pengikat yang dicampurkan secara kering menyebabkan waktu hancur dari tablet sangat cepat. Hal ini dapat disebabkan karena :

- Kualiatas bahan yang kurang baik terutama kualitas dari Avicel PH 102

- Kekerasan dari tablet kurang.

11. Selain waktu hancur yang sangat cepat, friabilitas dari tablet pun tidak memenuhi syarat, hal ini disebabkan karena tablet yang rapuh atau tidak kuat karena daya ikat yang kurang. Penggunaan pengikat yang baik adalah penambahan secara basah sehingga daya ikatnya lebih tinggi.

X. Kesimpulan

1. Evaluasi Granul

a. Sifat alir :

secara langsung : sukar mengalir ]tidak memenuhi syarat

secara tidak langsung : baik ] memnuhi syarat

b. Kompresibilitas

Kp rata-rata : 22,355 ] cukup baik → memenuhi syarat

2.Evaluasi tablet

a. Keseragaman bobot

Kolom A : memenuhi syarat

Kolom B : memenuhi syarat

b. Keseragaman ukuran → memenuhi persyaratan

c. Waktu hancur : > 16 detik →tidak memenuhi persyaratan

d. Kekerasan : rata2 = 6,7 →memenuhi syarat

e. Friabilitas : F=3,72 → tidak memenuhi syarat

X. Daftar Pustaka

1. Lachman,Leon.1994.Teori dan Praktek Farmasi Industri edisi III, Jakarta: UI Press

2. Ansel,U.C.1989.Pengantar Buku Sediaan Farmasi edisi IV,Jakarta: UI Press

3. Wade and Paul.J.Weller,1994.Handbook of Pharmaceutical Excipient ,London

4. Depkes RI.1979&1995.Farmakope Indonesia edisi III dan IV,Jakarta:Dirjen POM

5. Diktat Praktikum Formulasi Sediaan Padat

Jakarta, 9 Oktober 2010

Devi Melisa