Granulasi kering Asam Mefenamat

I.Tujuan Percobaan

1. Mahasiswa dapat membuat sediaan tablet dengan metode granulasi kering dan pengujian evaluasinya

2. Mahasiswa mengetahui dan mampu menjelaskan pengaruh eksipien terhadap karakteristik fisik tablet.

II. Teori Dasar

Tablet adalah sediaan padat yang mengandung bahan obat dengan atau tanpa bahan pengisi. Tablet dibuat dengan 3 cara umum yaitu :

1. Granulasi basah

2. Granulasi kering

3. Cetak langsung

Prinsip dari granulasi kering adalah “slug”/ bongkahan yang dihasilkan dari campuran serbuk menggunakan mesin tablet atau lempengan “Roller Compactor” dilewatkan pengayak. Dilakukan berulang – ulang hingga diperoleh butiran/granul yang memenuhi syarat (sifat alir &kompresibilitas)

Pada sediaan tablet granulasi kering memerlukan proses tableting yang merupakan suatu cara yang dilakukan pada keadaan dosis yang efektif tinggi serta obat tersebut peka terhadap panas, kelembapan atau keduanya. Pada proses granulasi kering komponen tablet dikelompokan dengan mesin cetak tablet atau mesin khusus. Bila campuran serbuk pertama ditekan dan dikompakan, maka massa yang diperoleh disebut “slug” dengan proses “slugging”. Hasil slug kemudian dihancurkan dengan mesin “ganulator” untuk mendapatkan granul supaya mendapatkan sifat aliran serbuk yang baik. Pada hasil granul belum memenuhi criteria maka harus kembali dilakukan proses slugging hingga didapat hasil yang baik.

Granul yang dihasilkan bertujuan untuk meningkatkan kemampuan alir dari serbuk, karena jika berbentuk serbuk tidak akan mengalir sempurna.

Keuntungan dari granulasi kering :

1. Menggunakan alat lebih sedikit sehingga investasi lebih kecil.

2. Tidak memerlukan larutan pengikat sehingga tidak perlu mesin pengering granul

3. Baik untuk zat aktif yang peka terhadap panas dan lembap

4. Umumnya digunakan untuk zat aktif dengan dosis besar.

Kekurangan metode granulasi kering :

1. Sulit untuk memperoleh campuran dengan warna homogen

2. Memerlukan alat untuk membuat lempengan

3. Menghasilkan banyak debu

III. Data Pre-Formulasi

1. Zat Aktif

Asam Mefenamat

Dosis : dewasa 500mg sebagai permulaan, diikuti dengan 250mg tiap 6 jam

Rumus Molekul : C₁₅H₁₅NO₂

Bobot Molekul : 241,29

Pemerian : serbuk hablur, putih atau hamper putih melebur pada suhu lebih kurang 230˚disertai peruraian (FI IV hal 43 )

Kelarutan : larut dalam larutan alkali hidroksida, sukar larut dalam etanol dan praktis tidak larut dalam air

Stabilitas : simpan dalam wadah tertutup dengan temperature dibawah 40 derajat Celcius disarankan 15-30 derajat Celcius

Khasiat : anti – inflamasi, analgesic, antipiretik. ( DI hal 1026)

Penyimpanan : dalam wadah tertutup, tidak tembus cahaya

2. Bahan Tambahan

a)Amylum Maydis ( FI III ) (Excipient hal 483 )

Pemerian : tidak berbau dan tidak berasa, serbuk halus dan putih

Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol dingin 95% dan air dingin.

BJ ruah : 0,462 gram/cm³

BJ mampat : 0,658 gram/cm³

OTT : material bersifat inert

Konsentrasi : 3 – 15 % w/w

Kegunaan : zat penghancur/ disintegrant

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering

b)Laktosa (excipient hal 364)

Rumus Molekul ; C₁₂H₂₂O₁₁

Bobot Molekul : 432,30

Pemerian : Serbuk atau masa\sa hablur, keras, putih krem. Tidak berbau dan rasa sedikit manis, stabil di udara tetapi mudah menyerap bau (FI IV hal 489 )

Kelarutan : mudah dan pelan – pelan larut dalam air dan lebih mudah larut dalam air mendidih , sangat sukar dalam etanol ( FI IV hal 489 )

Stabilitas : dapat berubah kecoklatan pada kondisi hangat maka simpan dalam wadah tertutup , sejuk dan kering (Excipient edisi V hal 387 )

OTT : oksidasi kuat

Kegunaan : pengisi tablet ( Excipient edisi V hal 387 )

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik dan tempat kering

c) Mg Stearat (FI IV hal 115, excipients ed V hal 432 )

Rumus Molekul : C₁₆H₇₀MgO₄

Pemerian : serbuk halus licin, mudah melekat pada kulit , mempunyai baud an rasa khas lemah

Kelarutan : praktis tidak larut dalam air

Stabilitas : stabil dan simpan di tempat kering

OTT :dengan asam kuat, garam – garam besi dan hindari pencampuran dengan oksidator kuat

Konsentrasi : 0,25 – 5,0 %

Kegunaan : lubrikan/ zat pelicin

Penyimpanan : dalam wadah tertutp rapat dan tempat sejuk

d) Talk ( Excipient edisi II hal 519, FI IV hal 771 )

Rumus Molekul : Mg₆(SiO₅)(OH)₄

Pemerian : serbuk hablur sangat halus putih atau putih keabuan , berkilat , mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran.

Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, asam dan basa lemah dan pelarut organik.

Stabilitas : stabil dan dapat disterilkan dengan pemanasan 160 derajat selama tidak kurang selama 1 jam

OTT : dengan komponen ammonium kuarterner

Konsentrasi : 1 – 10 %

Kegunaan : glidan

Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

IV. FORMULASI

Asam Mefenamat 250mg

Amylum 10%

Laktosa qs

Mg Stearat 1%

Talk 2%

V. Perhitungan dan Penimbangan

Dibuat 500 tablet @ 350mg

Bobot seluruhnya = 500 x 350 mg = 175 gram

Zat aktif = 500 x 250mg = 125 gram

Amylum = 10/100 x 175 gram = 17,5 gram

Mg Stearat = 0,5/100 x 175 gram = 0,875 gram

Talk = 1/100 X 175 gram = 1,75 gram

Komponen granulat = 98,5/100 x 175 gram = 172,375 gram

Laktosa = 172,375 – (125 + 17,5 + 0,875 + 1,75 gram ) = 27,25 gram

Setelah di slug berulang – ulang diperoleh 156,7 gram

Sisa komponen luar :

Mg Stearat = 0,5/98,5 x 156,7 gram = 0,7954 gram

Talk = 1/98,5 x 156,7 gram = 1,5908 gram

VI. Cara Kerja

1. Menyiapkan alatr dan bahan yang diperlukan

2. Campurkan komponen granulat ( asam mefenamat, amylum dan laktosa ) dan setengah fase luar (Mg Stearat dan Talkum )

3. Lakukan slugging dari campuran pada no.2 di dalam wadah

4. Hancurkan hasil slugging tersebut hingga didapat granul yang baik, lakukan kembali jika granul belum mempunyai sifat alir baik.

5. Setelah hasil baik, timbang granul tambahkan setengah dari komponen fase luar.

6. Campurkan kedua bagian tersebut ad homogen

7. Cetak tablet dengan mesin tablet sesuai dengan bobot yang diinginkan

8. Lakukan uji evaluasi

9. Masukkan tablet (30) ke dalam wadah yang sesuai dan beri etiket.

VII. EVALUASI

A. Evaluasi serbuk

1. Sifat alir

- Secara langsung : timbang 25 gram granul. Tempatkan pada corong alat, uji waktu alir dalam wadah tertutup, buka penutupnya. Biarkan granul menggalir, catat waktu dengan menggunakan stopwatch.

- Secara tidak langsung : pada cara (1) granul ditampung pada kertas grafik millimeter, catat tinggi (h) dan diameter anggokan granul. Hitung sudut α (sudut istirahat ) menggunakan persamaan , tg α = h/r ( Lachman ed III hal 615)

Persyaratan kecepatan mengalir ( secara langsung )

Kecepatan mengalir	Aliran
>10 g/dtk	Bebas mengalir
4-10 g/dtk	Mudah mengalir
1,6-4 g/dtk	Sukar mengalir
<1,6>	Sangat sukar mengalir

Persyaratan kecepatan mengalir (secara tidak langsung ) :

A (angle of repose )	Tipe aliran
<25	Excellent
25-30	Good
30-40	Passable
>40	Very poor

2. Kompresibilitas

Timbang 100 gram granul , masukkan ke dalam gelas ukur dari alat Joulting volumemeter, catat volumenya. Hidupkan motor, hitung hingga 10 ketukan , catat volumenya. Lakukan selanjutnya 50,100,500 ketukan. Hitung % kompresibilitasnya!

% Kp =( Vo – Vn)/ Vn x 100%

Vo = volume awal

Vn = volume pada tiap jumlah ketukan

Persyaratannya :

Kompresibilitas	Keterangan
5-15	Excellent
12-16	Good
18-21	Fair to passable
23-25	Poor
35-38	Very poor
>40	Extremely poor

B. Evaluasi Tablet

1. Keseragaman bobot tablet

Timbang 20 tablet, hitung rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu tidak noleh lebih dari 2 tablet yang masing – masing bobotnya menyimpang. Jika tidak mencukupi 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet. Bobot rata-rata tidak boleh menyimpang dari bobot rata-rata yang ditetapkan.

Tabel Persyaratan :

Bobot rata-rata	Penyimpangan bobot rata-rata
	A	B
<25>	15%	30%
26-150mg	10%	20%
151-300mg	7,5%	15%
>300mg	5%	10%

2. Keseragaman ukuran

Ambil 20 tabletukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka sorong. Hitung rata-rata dan SD.

Syarat : kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak boleh kurang dari ⅟₃ tebal tablet.

3. Waktu hancur

Masukkan masing – masing 1 tablet ke dalam tabung dari alat uji tersebut. Masukkan 1 cakram pada tiap tabung dan jalankan alat. Gunakan air sebagai media dengan 37˚± 2. Semua tablet harus hancur sempurna, bila 1 atau 2 tablet tidak hancur ulangi pengujian dengan 12 tablet lainnya. Tidak kurang 16 sari 18 tablet harus sempurna.

Syarat : untuk tablet tidak bersalut <>

Untuk tablet salut <60menit>

4. Kekerasan

Ambil 20 tablet, ukur kekerasan dengan alat Hardness Tester.

Hitung rata-rata dan SD.

Syarat : 4-8 kg/cm²

5. Friabilitas

Ambil 20 tablet, bersihkan dari seluruh serbuk halus. Timbang dan masukkan kea lat uji friabilator. Putar sebanyak 100 putaran. Keluarkan tablet dan bersihkan dari serbuk halus yang terlepas dan timbang kembali. Hitung % friabilitas!

% F =( Wo – Wi )/ Wo x 100%

Wo = bobot awal

Wi = bobot setelah pengujian

Syarat F ≤ 1% atau F≤ 0,8%

VIII. Tabulasi Data

A. Evaluasi Serbuk

1. Sifat alir

No.	Waktu (dtk)	Kecepatan alir (gram/dtk)	d(cm)	r(cm)	h(cm)	Tgα (h/r)	α
1.	1	25	8,4	4,2	2	0,4761	25,4633
2.	3	8,3	8,5	4,25	1	0,2352	13,2405
3.	2	12,5	8,2	4,1	1,3	0,3170	17,5924

Secara langsung :

Rata-rata = 15,2667 gram/detik

Kesimpulan : bebas mengalir

Secara tidak langsung :

Rata – rata = 18,7667

Kesimpulan : excellent

2. Kompresibilitas

No.	Ketukan	Vo	Vn	%Kp	Kesimpulan
1.	10	38,5	30	28,3%	Kurang baik
2.	50	38,5	33,75	14,07%	Good
3.	100	38,5	33	16,67%	Good
4.	500	38,5	33	16,67%	Good

1) Kp = (38,5-30)/30 x 100% = 28,3%

2) Kp = (38,5-33,75) x 100% = 14,07%

3) Kp = (38,5-33)x 100% = 16,67%

4) Kp = (38,5-33) x 100% = 16,67%

Kesimpulan keseluruhan = (28,3+14,07+16,67+16,67 )/4 = 18,9275%

Kesimpulan : cukup baik

B. Evaluasi Tablet

1. Keseragaman bobot tablet

no	Bobot per tablet	% penyimpangan	no	Bobot per tablet	% penyimpangan
1.	354,9	0,7923	11.	363,0	3,0937
2.	356,0	1,1047	12.	350,4	-0,4856
3.	350,4	-0,4856	13.	351,2	-0,2584
4.	343,6	-2,4168	14.	364,3	3,4619
5.	350,6	-0,4288	15.	353,1	0,2811
6.	346,9	-1,4796	16.	354,0	0,5367
7.	350,4	-0,4856	17.	347,3	-1,3660
8.	350,8	-0,3720	18.	347,2	-1,3944
9.	346,3	-1,6500	19.	346,9	-1,4768
10.	356,3	1,1899	20.	358,6	1,8431

Rata- rata : 352,11

SD : 5,5042

SDR: 1,5632%

Persyaratan keseragaman bobot :

1. Kolom A = 5% x 352,11 = 17,6055

Range : (352,11 – 17,6055) sampai (352,11 + 17,6055 )

Range : 334,5045 sampai 369,7155

2. Kolom B = 10% x 352,11 = 35,211

Range : (352,11 - 35,211 ) sampai (352,11 + 35,211 )

Range : 316,899 sampai 387,321

Kesimpulan : memenuhi syarat

2. Keseragaman ukuran

No.	tebal (cm)	Diameter (cm)	No.	Tebal (cm)	Diameter (cm)
1.	0,57	1,0	11.	0,60	1,0
2.	0,47	1,0	12.	0,55	1,0
3.	0,56	1,0	13.	0,54	1,0
4.	0,60	1,0	14.	0,56	1,0
5.	0,62	1,0	15.	0,56	1,0
6.	0,61	1,0	16.	0,60	1,0
7.	0,61	1,0	17.	0,61	1,0
8.	0,51	1,0	18.	0,55	1,0
9.	0,60	1,0	19.	0,59	1,0
10.	0,59	1,0	20.	0,55	1,0

Tebal rata – rata : 0,5725

SD : 0,3080

SDR : 6,6375%

Diameter rata-rata : 1,0

SD: 0

SDR: 0

Syarat : diameter tidak boleh lebih dari 3 x 0,5725 = 1,7175 dan kurang dari 1 ¹/₃ x 0,5725 = 0,7633

Kesimpulan : memenuhi syarat

3. Waktu hancur

Jumlah tablet	6 tablet
Waktu hancur	18menit

Kesimpulan : tidak memenuhi syarat

4. Kekerasan

no	Kekerasan	no	Kekerasan
1.	3,0	11.	1,5
2.	3,0	12.	2,0
3.	1,5	13.	2,0
4.	1,0	14.	1,0
5.	1,0	15.	1,5
6.	1,0	16.	3,0
7.	3,0	17.	1,5
8.	1,5	18.	2,0
9.	1,0	19.	2,0
10.	1,0	20.	1,5

Rata – rata = 1,75

SD : 0,7344

SDR : 41,96 %

Kesimpulan : tidak memenuhi syarat

5. Friabilitas

Wo = 7,0422 gram

Wi = 6,1180 gram

F = 13,1237 %

Kesimpulan : tidak memenuhi syarat

IX. Pembahasan

1. Pemilihan metode granulasi kering diarenakan beberapa hal :

- Zat aktif tidak tahan terhadap panas, lembap dan akan terhidrolisa jika ada air

- Dengan zat aktif dosis besar / voluminous

- Tidak mengalami perubahan kristal dengan adanya tekanan tinggi

2. Dosis asam mefenamat : dewasa, 500 mg sebagai permulaan bersama makanan diikuti dengan 250 mg setiap 6 jam sekali sesuai dengan keperluan, selama tidak lebih dari 1 minggu. Kontraindikasi : ulserasi saluran pencernaan, inflamasi saluran pencernaan kronik, hipersensitif terhadap asam mefenamat. Efek samping : mengantuk,pusing, lemas, sakit kepala, gangguan penglihatan, mual, muntah dan diare.

3. Persyaratan bagi granulat yaitu : granulat sebaiknya

- Dalam bentuk dan warna yang sedapat mungkin homogen

- Sedapat mungkin memiliki distribusi butiran yang sempit dan tidak >10% mengandung komponen bentuk serbuk

- Memiliki daya luncur baik

- Menunjukkan kekompakan mekanisme yang memuaskan

- Mudah hancur di dalam air

4. Adanya pembuatan granul dapat menambah kelarutan dari sediaan sehingga akan mudah dalam absorpsi tubuh.

5. Proses slugging dimaksudkan untuk memungkinkan adanya ikatan antar komponen tablet dan pembentukan granul sehingga sifat alir dari tablet tersebut memenuhi persyaratan

6. Pencampuran tablet tidak memerlukan penggerusan cukup dicampur dalam wadah karena penggerusan akan memperkecil ukuran partikel sehingga mempengaruhi kompresibilitas dan pencetakan tablet.

7. Pada percobaan ini yaitu sebelum tablet dicetak dilakukan beberapa pengujian granul. Hal ini berguna untuk tolak ukur persyaratan agar didapatkan tablet yang baik.

8. Penggunaan Mg Stearat sebagai lubrikan juga mengakibatkan turunnya kekerasan tablet akibat mengecilnya daya ikat terbentuknya film tipis bahan pelicin dari partikel zat padat.

9. Dari hasil uji evaluasi tablet, diperoleh friabilitas yang tidak memenuhi syarat, hal ini disebabkan karena beberapa hal antara lain :

- Kualitas bahan yang kurang baik

- Susunan formula yang kurang tepat, akan lebih baik jika menggunakan Avicel atau Lactose DC.

10. Pada pembuatan tablet dengan metode granulasi kering, kekerasan tablet lebih buruk daripada menggunakan metode granulasi basah. Hal ini disebabkan karena penggunaan pengikat pada granulasi basah.

11. Dari hasil uji evaluasi tablet, waktu hancur tablet tidak memenuhi persyaratan. Hal ini disebabkan karena zat aktif yaitu Asam Mefenamat mempunyai kelarutan yang praktis tidak larut dalam air, sehingga waktu hancur yang dibutuhkan melewati persyaratan seharusnya

12. Manfaat lain dari granulasi selain memperbaiki sifat alir dan kompresibilitas adalah meningkatkan kelarutan dari sediaan.

X. Kesimpulan

1. Evaluasi Granul

a. Sifat alir :

secara langsung : bebas mengalir ] memenuhi syarat

secara tidak langsung : excellent ] memnuhi syarat

b. Kompresibilitas

Kp rata-rata : 18,9275 ] cukup baik → memenuhi syarat

2.Evaluasi tablet

a. Keseragaman bobot

Kolom A : memenuhi syarat

Kolom B : memenuhi syarat

b. Keseragaman ukuran → memenuhi persyaratan

c. Waktu hancur : > 15 menit →tidak memenuhi persyaratan

d. Kekerasan : rata2 = 1,75 <>

e. Friabilitas : F=13,1237 → tidak memenuhi syarat

Daftar Pustaka :

1. Lachman,Leon.1994.Teori dan Praktek Farmasi Industri edisi III, Jakarta: UI Press

2. Ansel,U.C.1989.Pengantar Buku Sediaan Farmasi edisi IV,Jakarta: UI Press

3. Wade and Paul.J.Weller,1994.Handbook of Pharmaceutical Excipient ,London

4. Depkes RI.1979&1995.Farmakope Indonesia edisi III dan IV,Jakarta:Dirjen POM

5. Diktat Praktikum Formulasi Sediaan Padat

Jakarta,27 Sep. 10

Devi Melisa