Granulasi Basah Teofilin

I.Tujuan Percobaan

1. Mahasiswa dapat membuat sediaan tablet lepas lambat menggunakan metode granulasi basah dan evaluasinya

2.Mahasiswa dapat mengetahui dan dapat menjelaskan pengaruh eksipien terhdapat karakteriitik fisik obat.

II. Prinsip Percobaan

Prinsip percobaan granulasi basah adalah melewatkan massa lembab melalui pengayak yang sesuai lalu dikeringkan.

III. Data Preformulasi

1. Bahan aktif

TEOFILIN ( FI IV hal 783, FI III hal 597, Martindale 35 hal 1023)

- Rumus Molekul : C₇H₈N₄O₂.H₂O

- Berat Molekul : 198,18

- Pemerian : serbuk berserat atau granul, bearna putih, suspensi dalam air bereaksi netral terhadap lakmus P, mengembang dalam air dan membentuk suspensii yang jernih hingga opalesen kental,koloidal

- Kelarutan : sukar larut dalam air tetapi mudah larut dalam larutan alkali hidroksida dan dalam ammonium hidroksida agak sukar larut dalam etanol.

- Stabilitas : dapat disimpan pada suhu kamar, dibawah cahaya florosensi terus menerus selama sekurang – kurangnya 180 hari tanpa perubahan konsentrasi yang signifikan dalam bentuk larutan sebaiknya dilindungi cahaya,stabil di udara.

- Khasiat : obat asma, stimulasi SSP dan pernafasan, stimulasi jantung bekerja sebagai diuretik lemah.

- OTT : Tanin

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

- Dosis : untuk sediaan lepas lambat dewasa dan anak-anak maximal 400mg/hr. 3-4 dd 125-250 mg

2. Bahan Tambahan

1.Pembentuk Matriks

Metolose SH90SR ( Handbook of Pharmaceutical Excipients hal 306 )

- Rumus Molekul : CH₃CN(OH)CH₂

- Pemerian : serbuk berserat atau granul bewarna putih, suspensi dalam air bereaksi netral terhadap lakmus P, mengembang dalam air membentuk air dan membentuk suspensi yang jernih hingga opalesen, kental koloidal.

- Kelarutan : tidak larut dalam etanol, larut dalam asam asetat glasial dan dalam campuran.

- Stabilitas : serbuk metolose stabil tetapi sedikit higroskopis. Larutkan metolose stabil dalam larutan asam & basa pada PH 8-11 pada suhu ruangan.

- Kegunaan : sustained release tablet matriks 5-7%

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

- Konsentrasi : 5-75%

2.Bahan Pengikat

Larutan Gelatin (Handbook of Pharmaceutical Excipients hal 199 )

- Pemerian : sedikit berbau dan berasa, bewarna putih/ krem putih berbentuk granul. Kering stabil di udara tetapi terurai oleh mikroba jika lembab atau dalam bentuk larutan.

- Kelarutan : tidak larut dalam air dingin, mengembang dan lunak bila dicelupkan dalam air panas dan dalam asam asetat dan dalam campuran gliserin dan air serta tidak larut dalam etanol.

- Konsentrasi : 20%

- Stabilitas : gelatin kering stabil dalam air.

- Kegunaan : pengikat

- OTT : akan bereaksi dengan asam da basa, aldehid, polimer anion & bahan kation, elektrolit-elektrolit logam dan surfaktan.

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik.

3.Bahan Pengisi

Amylum Maydis ( FI III , FI IV hal 162 Excipient hal 483 )

- Pemerian : tidak berbau dan tidak berasa, serbuk halus dan putih

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam etanol dingin 95% dan air dingin.

^- BJ ruah : 0,462 gram/cm³

^- BJ mampat : 0,658 gram/cm³

- OTT : material bersifat inert

- Konsentrasi : 3 – 15 %

- Kegunaan : pengisis

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik, ditempat sejuk dan kering

4.Lubrikan

Mg Stearat (FI IV hal 115, excipients ed V hal 432 )

_- Rumus Molekul : C₁₆H₇₀MgO₄

- Pemerian : serbuk halus licin, mudah melekat pada kulit , mempunyai baud an rasa khas lemah

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam air

- Stabilitas : stabil dan simpan di tempat kering

- OTT :dengan asam kuat, garam – garam besi dan hindari pencampuran dengan oksidator kuat

- Konsentrasi : 0,25 – 5,0 %

- Kegunaan : lubrikan/ zat pelicin

- Penyimpanan : dalam wadah tertutp rapat dan tempat sejuk

5.Glidan

Talk ( Excipient edisi II hal 519, FI IV hal 771 )

_- Rumus Molekul : Mg₆(SiO₅)(OH)₄

- Pemerian : serbuk hablur sangat halus putih atau putih keabuan , berkilat , mudah melekat pada kulit dan bebas dari butiran.

- Kelarutan : praktis tidak larut dalam air, asam dan basa lemah dan pelarut organik.

- Stabilitas : stabil dan dapat disterilkan dengan pemanasan 160 derajat selama tidak kurang selama 1 jam

- OTT : dengan komponen ammonium kuarterner

- Konsentrasi : 1 – 10 %

- Kegunaan : glidan

- Penyimpanan : dalam wadah tertutup baik

IV. FORMULA

Teofilin 240 mg

Komponen Granulat

Lar.Gelatin 20%

Amylum qs

Metolose SH90SR 27,5%

Komponen Luar

Mg Stearat 2%

Talk 5%

Perhitungan & Penimbangan :

Dibuat 500 tablet @ 500 mg

Bobot seluruhnya = 500 x 500 mg

= 250.000 mg = 250 gram

Komponen granulat = 93/100 x 250 gram

= 232,5 gram ≈ 240 gram

Penimbangan :

Teofilin = 240 mg x 500 = 120 gram

Lar. Gelatin =

Bobot granulat = 240 gram

Massa yang bisa diikat larutan gelatin = 1/3 x 240 gram = 80 gram

Gelatin = 20/ 100 x 80 gram = 16 gram

Gelatin + air = 2 x air biasa →di WB →terus aduk ad 80 ml

Metolose SH90SR = 27,5/100 x 250 gram = 68,75 gram

Amylum = 250 – (120 + 16 + 68,75 ) = 45,25 gram

Setelah pengeringan diperoleh granul 245,4 gram dengan kadar lembab

Maka granul H₂O = 99,82% x 245,4 gram = 244,958 gram

Komponen granulat secara teoritis 245,4 gram untuk 500 tablet dalam praktek diperoleh

= 245,4/250 x 500 tablet = 491 tablet.

Komponen luar :

Mg Stearat = 2/93 x 245,4 gram = 5,2774 gram

Talk = 5/93 x 245,4 gram = 13,1935 gram

V.Cara Kerja

1. Cuci bersih yang dibutuhkan dan keringkan

2. Timbang bahan- bahan yang diperlukan

3. Gerus Teofilin ad halus

4. Buat larutan gelatin, timbang gelatin kemudian tambahkan air 2 x berat gelatin panaskan di penangas air kemudian tambahkan sisa air ad 80 ml.

5. Campurkan teofilin + metolose SH90SR + amilum. Aduk ad homogen dalam baskom.

6.Tambahkan larutan gelatin sedikit demi sedikit sampai bisa dikepal dan dapat dihancurkan lagi (massa granulat )

7. Ayak dengan pengayak no. 12

8. Keringkan granul di dalam oven ± 1,5 jam ad kering. Setelah kering ayak dengan pengayak no.16

9. Lakukan evaluasi granul, yaitu kadar lembab, kompresibilitas dan sifat alir.

10. Tambahkan komponen luar (Mg Stearat dan Talk ) lalu homogenkan

11. Masukkan campuran serbuk dalam mesin pencetak tablet lalu cetak ad didapat tablet yang diinginkan.

12.Lakukan uji evaluasi tablet yaitu keseragamann bobot, keseragaman ukuran, kekerasan, friabilitas.

13.Masukkan dalam wadah, beri etiket dan serahkan.

VI. Evaluasi

A. Evaluasi serbuk

1. Sifat alir

- Secara langsung : timbang 25 gram granul. Tempatkan pada corong alat, uji waktu alir dalam wadah tertutup, buka penutupnya. Biarkan granul menggalir, catat waktu dengan menggunakan stopwatch.

- Secara tidak langsung : pada cara (1) granul ditampung pada kertas grafik millimeter, catat tinggi (h) dan diameter anggokan granul. Hitung sudut α (sudut istirahat ) menggunakan persamaan , tg α = h/r ( Lachman ed III hal 615)

Persyaratan kecepatan mengalir ( secara langsung )

Kecepatan mengalir	Aliran
>10 g/dtk	Bebas mengalir
4-10 g/dtk	Mudah mengalir
1,6-4 g/dtk	Sukar mengalir
<1,6>	Sangat sukar mengalir

Persyaratan kecepatan mengalir (secara tidak langsung ) :

A (angle of repose )	Tipe aliran
<25	Excellent
25-30	Good
30-40	Passable
>40	Very poor

2. Kompresibilitas

Timbang 100 gram granul , masukkan ke dalam gelas ukur dari alat Joulting volumemeter, catat volumenya. Hidupkan motor, hitung hingga 10 ketukan , catat volumenya. Lakukan selanjutnya 50,100,500 ketukan. Hitung % kompresibilitasnya!

% Kp =( Vo – Vn)/ Vn x 100%

Vo = volume awal

Vn = volume pada tiap jumlah ketukan

Persyaratannya :

Kompresibilitas	Keterangan
5-15	Excellent
12-16	Good
18-21	Fair to passable
23-25	Poor
35-38	Very poor
>40	Extremely poor

3. Evaluasi Kadar Lembab

Timbang seksama 5,0 gram granul. Panaskan dalam lemari pengering ad bobot konstan (40-60 derajat Celcius )

% kadar lembab = (Wo-Wi )/Wo x 100%

Wo = bobot granul awal

Wi = bobot granul setelah pengeringan

Persyaratan = 3-5 % →Vorght hal 172

2-4 % → Lachman hal 656

B. Evaluasi Tablet

1. Keseragaman bobot tablet

Timbang 20 tablet, hitung rata-rata tiap tablet. Jika ditimbang satu persatu tidak noleh lebih dari 2 tablet yang masing – masing bobotnya menyimpang. Jika tidak mencukupi 20 tablet, dapat digunakan 10 tablet. Bobot rata-rata tidak boleh menyimpang dari bobot rata-rata yang ditetapkan.

Tabel Persyaratan :

Bobot rata-rata	Penyimpangan bobot rata-rata
	A	B
<25>	15%	30%
26-150mg	10%	20%
151-300mg	7,5%	15%
>300mg	5%	10%

2. Keseragaman ukuran

Ambil 20 tabletukur diameter dan ketebalannya menggunakan jangka sorong. Hitung rata-rata dan SD.

Syarat : kecuali dinyatakan lain, diameter tablet tidak boleh lebih dari 3 kali dan tidak boleh kurang dari ⅟₃ tebal tablet.

3. Kekerasan

Ambil 20 tablet, ukur kekerasan dengan alat Hardness Tester.

Hitung rata-rata dan SD.

Syarat : 4-8 kg/cm

4. Friabilitas

Ambil 20 tablet, bersihkan dari seluruh serbuk halus. Timbang dan masukkan kea lat uji friabilator. Putar sebanyak 100 putaran. Keluarkan tablet dan bersihkan dari serbuk halus yang terlepas dan timbang kembali. Hitung % friabilitas!

% F =( Wo – Wi )/ Wo x 100%

Wo = bobot awal

Wi = bobot setelah pengujian

Syarat F ≤ 1% atau F≤ 0,8%

VII. Tabulasi Data

A. Evaluasi Serbuk

1. Sifat alir

No.	Waktu (dtk)	Kecepatan alir (gram/dtk)	d(cm)	r(cm)	h(cm)	Tgα (h/r)	α
1.	3	8,33	10	5	2	0,4	21,801
2.	5	5	9,8	4,9	2,4	0,489	26,05
3.	5	5	9,7	4,85	2,1	0,432	23,364

Secara langsung :

Rata-rata = 6,11 gram/detik

Kesimpulan : mudah mengalir

Secara tidak langsung :

Rata – rata = 23,73

Kesimpulan : baik

2. Kompresibilitas

No.	Ketukan	Vo	Vn	%Kp	Kesimpulan
1.	10	71	61,25	13,73%	baik
2.	50	71	58,5	17,60%	Cukup baik
3.	100	71	57,5	19,01%	Cukup baik
4.	500	71	56,5	20,42%	Cukup baik

1) Kp = (71-61,25 ) x 100 % = 13,73%

2) Kp = (71- 58,5 ) x 100% = 17,60 %

3) Kp = (71- 57,5) x 100 % = 19,01 %

4) Kp = (71 – 56,5 ) x 100 % = 20,42%

Kesimpulan keseluruhan = (13,73 + 17,60 + 19,01 + 20,42 )/4

= 17,69 %

Kesimpulan : baik

3. Kadar Lembab

Wo = 44,9282

Wi = 44,8471

% kadar lembab = (44,9282 – 44,8471 )44,9282 x 100%

= 0,18 %

Kesimpulan : baik

B. Evaluasi Tablet

1. Keseragaman bobot tablet

no	Bobot per tablet	% penyimpangan	no	Bobot per tablet	% penyimpangan
1.	0,5041	- 0,395	11.	0,5013	-0,948
2.	0,5043	- 0,355	12.	0,5126	1,248
3.	0,4973	- 1,738	13.	0,5110	0,968
4.	0,4967	-1,857	14.	0,5098	0,7310
5.	0,5154	1,837	15.	0,4982	-1,560
6.	0,5083	0,4346	16.	0,5184	2,430
7.	0,4952	-2,153	17.	0,5014	-0,928
8.	0,5060	-0,019	18.	0,5091	0,592
9.	0,5010	-1,007	19.	0,5127	1,304
10.	0,5088	0,533	20.	0,5121	1,185

Rata- rata : 0,5061 gram

SD : 6,66 x 10^-3

SDR: 0,013

Persyaratan keseragaman bobot :

1. Kolom A = 5% x 0,5061 = 0,0253

Range : (0,5061 – 0,0253) sampai (0,5061 + 0,0253 )

Range : 0,4808 sampai 0,5314

2. Kolom B = 10% x 0,5061 = 0,05061

Range : (0,5061 – 0,05061 ) sampai (0,5061 + 0,05061 )

Range : 0,45549 sampai 0,55671

Kesimpulan : memenuhi syarat

2. Keseragaman ukuran

No.	tebal (cm)	Diameter (cm)	No.	Tebal (cm)	Diameter (cm)
1.	0,6	1,0	11.	0,60	1,0
2.	0,7	1,0	12.	0,6	1,0
3.	0,6	1,0	13.	0,6	1,0
4.	0,60	1,0	14.	0,6	1,0
5.	0,6	1,0	15.	0,6	1,0
6.	0,6	1,0	16.	0,60	1,0
7.	0,6	1,0	17.	0,6	1,0
8.	0,6	1,0	18.	0,6	1,0
9.	0,6	1,0	19.	0,6	1,0
10.	0,6	1,0	20.	0,6	1,0

Tebal rata – rata : 0,61

SD : 0,030

SDR : 5,045%

Diameter rata-rata : 1,0

SD: 0

SDR: 0

Syarat : diameter tidak boleh lebih dari 3 x 1,0 = 3 dan kurang dari 1 ¹/₃ x 0,61 = 0,81

Kesimpulan : memenuhi syarat

3. Kekerasan

no	Kekerasan	no	Kekerasan
1.	8,5	11.	10
2.	10	12.	11
3.	10	13.	10
4.	10	14.	10,5
5.	10,5	15.	11
6.	11	16.	11
7.	9	17.	8
8.	8	18.	13
9.	12	19.	8
10.	10	20.	8

Rata – rata = 9,975

SD : 1,390

SDR : 13,93 %

Kesimpulan : baik

4. Friabilitas

Wo = 11,0325 gram

Wi = 10,4857 gram

F = 4,9562 %

Kesimpulan : kurang baik

VIII.Pembahasan

1. Granulasi merupakan perlakuan awal terhadap serbuk yang sukar untuk dicetak menjadi massa yang dapat ditabletasi. Granulasi adalah proses peningkatan ukuran dimaan partikel – partikel kecil digabungkan menjadi partikel dengan ukuran yang lebi besar, membentuk aglomerat stabil sehingga lebih mudah mengalir. Sebagian besar serbuk tidak dapat dibentuk menjadi tablet secara langsung karena kohesivitasnya rendah, tidak memiliki sifat lubrikasi dan disintegrasi yang diperlukan dalam proses tabletasi.

2. Pada granulasi basah, guna cairan pengikat di tambahkan kedalam massa serbuk dan diaduk adalah untuk menghasilkan aglomerat atau granul.

3. Tujuan utama dari granulasi serbuk adalah :

- Meningkatkan sifat aliran atau campuran serbuk

- Meningkatkan karakteristik dari serbuk atau campuran serbuk.

4. Granulasi basah diterapkan jika serbuk yang akan ditabletasi sukar mengalir, mempunyai bobot jenis yang rendah dan daya kompresibilitas rendah. Metode granulasi juga dipilih jika dosis per tablet sangat kecil dan obat bersifat toksik sehingga pembentukan granul akan menjamin homogenitas campuran lebih baik. Jika ditambahkan zat warna , granulasi basah akan memperoleh tablet dengan warna yang homogen.

5. Granulasi basah digunakan untuk zat aktif yang tahan terhadap lembab dan pemanasan. Jika ingin diterapkan pada zat aktif yang kurang tahan terhadap lembab(air) maka harus digunakan pelarut pengikat lain seperti etano atau isopropilalkohol. Pelarut yang dipilih adalah yang dapat melarutkan bahan pengikat.

6. Metode granulasi basah merupakan metode yang paling konvensional dibandingkan dengan metode – metode lain dan memerlukan alat yang banyak serta proses panjang tetapi tetap paling sering digunakan karena dapat mengakomodasi tujuan yang ditargetkan formulator.

7. Keuntungan proses granulasi basah antara lain :

- Sifat kohesif dan kompresibilitas serbuk ditingkatkan melalui penambahan pengikat yang menyelimuti partikel – partikel serbuk sehingga dapat menyatu satu sama lain untuk membentuk granul.

- Obat dengan dosis besar dan memiliki sifat aliran serta kompresibilitas yang kurang baik dapat digranulasi sehingga diperoloeh granul dengan aliran dan kohesi yang lebih baik

- Obat dengan dosis kecil dan dengan penambahan warna dapat diperoleh granul dengan kandungan zat aktif dan zat waran yang homogen dan terdistribusi merata, yaitu dengan cara melarutkan obat atau warna tersebut dalam larutan pengikat.

- Berbagai jenis serbuk dengan sifat – sifat berbeda dapat diproses bersama dalam satu batch untuk dapat menghasilkan massa dengan sifat yang dapat ditabletasi.

- Serbuk dengan bobot jenis nyata rendah (voluminous ) dan berdebu dapat ditangani tanpa menghasilkan banyak debu sehingga mencegah kontaminasi silang.

- Granulasi basah dapat mencegah terjadinya segregasi komponen – komponen sehingga dapat diperoleh sediaan dengan keseragaman kandungan yang baik.

- Kecepatan disolusi obat yang kurang larut dapat ditingkatkan melalui pemilihan pelarut dan pengikat yang sesuai atau penambahan zat peningkat kelarutan obat.

- Granulasi basah dapat digunakan untuk pembuatan tablet dengan sistem pelepasan tablet terkendali.

8. Kerugian dari granulasi basah adalah :

- Tahapan proses yang banyak sehingga diperlukan serangkaian validasi proses yang panjang.

- Memerlukan banyak peralatan ( pencampuran, penggranul, pengering , pengayak )

- Proses ini memerlukan waktu yang lama terutama tahap pembasahan dan pengeringan

- Rendemen akan lebih kecil karena hilangnya massa campur pada setiap tahap

- Kemungkinan terjadinya kontaminasi silang akan lebih besar dibandingkan dengan metode kempa langsung.

- Memungkinkan timbulnya masalah dalam transfer massa karena melibatkan massa yang lengket apabila proses granulasi tidak dilakukan secara tepat.

- Dapat dihasilkan tablet dengan kecepatan disolusi rendah jika formulasi dan proses yang dipilih tidak tepat.

9. Metode penambahan pengikat pada granulasi basah terdapat 2 macam yaitu :

- Metode penambahan kering ( pengikat dicampur dengan serbuk zat aktif dan eksipien lain lalu ditambahkan pelarut pengikat )

- Metode penambahan basah ( dibuat larutan pengikat terlebih dahulu dengan cara melarutkan pengikat dalam pelarut pengikat lalu larutan ditambahkan ke dalam campuran serbuk zat aktif + eksipien.

10. Penggunan teofilin pada tablet ini dipergunakan untuk tablet lepas lambat sehingga pada formulasi tidak digunakan penghancur dalam dan penghancur luar.

11. Sustainer release tidak menggunakan penghancur, dikarenakan efek lambat yang diinginkan. Apabila menggunakan penghancur maka kapsul akan cepat hancur.

IX.Kesimpulan

1.Sifat alir secara langsung dan tidak langsung memenuhi persyaratan

2. kompresibilitas memenuhi peryaratan yang ada

3. Kadar lembab granul 0,18 % memenuhi persyaratan

4. keseragaman bobot dan ukuran memenuhi peryaratan

5.Kekerasan tablet memenuhi persyatan

6. Friabilitas tablet tidak memenuhi peryaratan

X. Daftar Pustaka

1. Lachman,Leon.1994.Teori dan Praktek Farmasi Industri edisi III, Jakarta: UI Press

2. Ansel,U.C.1989.Pengantar Buku Sediaan Farmasi edisi IV,Jakarta: UI Press

3. Wade and Paul.J.Weller,1994.Handbook of Pharmaceutical Excipient ,London

4. Depkes RI.1979&1995.Farmakope Indonesia edisi III dan IV,Jakarta:Dirjen POM

5. Diktat Praktikum Formulasi Sediaan Padat

Jakarta, 9 Oktober 2010

Devi Melisa